Im Novemberheft 2004 der wohl besten rheumatologischen Zeitschrift „Arthritis & Rheumatism“ sind zwei Arbeiten zum Thema „Response“ (deutsch: Ansprechen) für den systemischen Lupus erythematodes erschienen. In diesen Artikeln wird der Deutschen Lupus Erythematodes Selbsthilfegemeinschaft e.V. für ihre Unterstützung bei diesen Arbeiten gedankt. Herzlichen Glückwunsch, das haben noch nicht so viele Selbsthilfegemeinschaften geschafft!

Wie kam es dazu und was bedeuten Response-Kriterien und ein Cortison-Reduktionsplan denn eigentlich?

Seit fast 5 Jahren arbeitet eine Gruppe von internationalen Experten an einem Projekt, das auch jetzt noch nicht abgeschlossen ist. Ein wesentlicher Meilenstein in diesem Projekt war ein Treffen von mehr als 30 „Lupologen“ im Jahr 2002 in Düsseldorf. Dieses Meeting hat die Selbsthilfegemeinschaft durch ihre großzügige Unterstützung erst möglich gemacht. Anlässlich dieser Tagung wurden die Grundlagen für die jetzt erschienenen Paper gelegt, die eine immense Bedeutung für die Entwicklung von neuen Medikamenten mit der Indikation Lupus haben. Seit 30 Jahren ist von der amerikanischen Zulassungsbehörde kein Medikament mehr für Lupus zugelassen worden. Jetzt werden gleich mehrere neue Substanzen für die Indikation Lupus geprüft!

Nachdem ihre Sicherheit von Neuentwicklungen in Tierversuchen getestet wurde, werden solche Medikamente in sog. Klinischen Studien geprüft. Diese Klinischen Studien werden in 4 verschiedene Phasen eingeteilt, von denen die ersten 3 für die Zulassung durch eine Zulassungsbehörde (USA: FDA; Europa: EMEA) entscheidend sind. In der Phase I werden die zu prüfenden Substanzen an gesunden Probanden getestet. Hier sollen unerwünschte Nebenwirkungen dieser Produkte erfasst werden wie auch deren Verstoffwechselung, d.h. z.B. Abbau in der Leber, Ausscheidung über Darm und/oder Niere, Verweildauer im Körper u.ä..

In der Phase II wird die Wirksamkeit einer solchen Neuentwicklung an der Erkrankung getestet, für die die Zulassung angestrebt wird, in unserem Fall also Lupus. Hier beginnt nun für die Erkrankung Lupus erythematodes das eigentliche Problem, wie erfasse ich diese Wirksamkeit? Bisher gibt es für den Lupus hierzu keinen Standard, wie z.B. für die rheumatoide Arthritis, wo die Zahl der geschwollenen und der druckschmerzhaften Gelenke und die BSG erfasst werden.

Eine Möglichkeit besteht sicherlich darin, die Betroffenen zu fragen, geht es Ihnen besser? Das klingt fast zu einfach, ist aber eigentlich gar nicht so falsch. Natürlich wissen wir, dass es einen hohen Plazebo-Effekt gibt, in manchen Fällen geben über 20% der Getesteten an, dass es ihnen besser geht, auch wenn sie gar nichts zusätzlich bekommen haben! Dieser Effekt lässt sich in seiner Bedeutung vermindern, wenn man die Studien doppelblind-randomisiert durchführt: das heißt der Patient wird zufällig einem von mehreren möglichen Behandlungsarmen zugeordnet und weder Patient noch Arzt wissen, welches Medikament der Patient bekommt. Dann kann man gut die Beurteilung durch den Patienten mit in die Bewertung einbeziehen. Ähnlich könnte man auch mit der Beurteilung durch den Arzt verfahren.

Aber eigentlich wünscht man sich objektivere Parameter, da dann die Streuung der Aussage nicht so groß ist. Das bedeutet auch, dass man für eine Studie weniger Patienten benötigt, was gerade beim Lupus die Durchführung erleichtert. Leider gibt es für den Lupus nicht den einen Aktivitätsparameter der Erkrankung. Wie Sie wissen, ist der Lupus zudem durch eine sehr heterogene Ausprägung gekennzeichnet, manche Patienten haben Hautveränderungen, andere eine Nierenentzündung, wieder andere einen Schlaganfall. Wie soll man das alles vergleichen? Natürlich wird man sich in Klinischen Studien auf eine Selektion von Patienten beschränken, um die Wirksamkeit einer neuen Substanz zu erfassen, also z.B. werden in die jetzt kommenden Studien vor allem Patienten mit Nierenentzündung eingeschlossen. Aber auch dann stellt sich die Frage, ab wann kann man generell über eine deutliche, wie man sagt „signifikante“ Besserung der Erkrankung sprechen.

Genau diese Frage wurde in einer weltweiten Umfrage und im Rahmen des Treffens in Düsseldorf beantwortet. Die Experten haben sich „blind“, das heißt in diesem Fall in Unkenntnis der Datenlage darauf verständigt, dass dann von einer signifikanten Besserung auszugehen ist, wenn 70% aller Experten den Patienten als gebessert ansehen. Diese Information wurde dann auf sog. Aktivitätsinstrumente zur Erfassung der Krankheitsaktivität des Lupus übertragen (z.B. ECLAM, SLAM, SLEDAI, BILAG). An Hand dieser international gebräuchlichen Instrumente kann man jetzt in den Studien ablesen, ob sich die Situation eines Patienten in einem definierten Zeitraum signifikant verbessert oder verschlechtert hat. Diese Werte kann man dann zwischen den verschiedenen Therapiearmen vergleichen und so Unterschiede zwischen den verschiedenen Medikamenten oder Dosierungen feststellen. Die jetzt veröffentlichten Ergebnisse gelten für die Gesamt-Krankheitsaktivität. Bezogen auf einzelne Organe wie Niere, Haut oder Lunge werden aktuell zusätzlich Vorschläge zur Erfassung von bedeutenden Änderungen gemacht.

Es wird im wesentlichen 2 Arten von Studien geben, Induktions- und Erhaltungsstudien:

Induktionsstudien sind eigentlich der klassische Typ von Studien. Eine Krankheitssituation ist nicht wie gewünscht ausreichend gut kontrolliert, also setzt man ein neues Medikament ein, um die Situation zu verbessern. Bei einer Gelenkerkrankung sind dies typischerweise die Zahl von geschwollenen und druckschmerzhaften Gelenken, die dann unter Therapie abschwellen und weniger schmerzhaft werden sollen. Dieses Design könnte man auch auf den Lupus übertragen, wenn man z.B. Haut- oder Gelenkbeteiligungen behandelt.

Beim Lupus kann es sich aber um auch eine Organbeteiligung handeln, die man therapieren möchte, z.B. eine Nierenentzündung. In einer solchen Situation möchte man ungern ein Medikament einsetzen, dessen Effektivität (noch) nicht gesichert ist, da man auf die Dauer die Organfunktion gefährden könnte. Deshalb unterdrückt man bei solchen Indikationen zunächst die Entzündung in dem betroffenen Organ durch ein bekannt wirksames Medikament, z.B. mit Kortison oder auch Cyclophosphamid. Wenn die Entzündung ausreichend kontrolliert ist, setzt man dann das neue Medikament ein, dessen Wirksamkeit geprüft werden soll, und versucht damit die Entzündung weiter in Schach zu halten. Diese Erhaltungsstudien dauern häufig mehrere Jahre, bis die Wirksamkeit der neuen Substanz ausreichend gut gesichert ist.

Wir hoffen, dass wir in den nächsten Jahren mit dieser Art von Studien eine Zulassung von neuen Medikamenten für den Lupus bekommen, damit wir ihre Erkrankungen noch besser und vor allem noch sicherer behandeln können.

Prof. Dr. M. Schneider
Heinrich-Heine Universität Düsseldorf
Klinik für Nephrologie und Rheumatologie
Moorenstr. 5
40225 Düsseldorf

Aus Schmetterling 68 (Januar 2005), S.28-30