Unser Körper setzt sich aus einer Vielzahl an Zellen mit unterschiedlicher Funktion zusammen. Für das Funktionieren von mehrzelligen Organismen ist eine fortwährende Zellerneuerung notwendig, die Anzahl der Zellen muß dabei konstant gehalten werden. Der programmierte Zelltod (=Apoptose) ist in allen vielzelligen Wesen ein Mechanismus, der für vielfältige Anpassungsvorgänge von großer Bedeutung ist.
Wenn die Apoptose eingeleitet wird, beginnt die betroffene Zelle auf einen Reiz von Außen oder aus sich selbst heraus eine Art Selbstzerstörung. Diese ist dadurch gekennzeichnet, daß sich alle Zellstrukturen und sogar die im Zellkern enthaltene Erbinformation (DNS) auflösen. Unter dem Mikroskop erkennt man diese Zellen an einem Abschnüren von tröpfchenartigen Zelltrümmern. Von Freßzellen (Makrophagen oder von umgebenden Zellen) werden diese Zelltrümmer schnell und ohne Aktivierung der Körperabwehr (Immunsysteme) abgeräumt. An apoptotischem Material konnte sogar ein immunsuppressiver Effekt auf die eigenen Immunzellen festgestellt werden, der verhindert, daß dieses körpereigene "Recyclingmaterial" als fremd erkannt wird. In allen Körpergeweben können somit durch den Vorgang der Apoptose unerwünschte oder nicht mehr benötigte Zellen aus dem Gewebsverband beseitigt werden.

Der Vorgang der Apoptose ist in allen vielzelligen Organismen verbreitet. Einige Beispiele aus dem Gebiet der Entstehung von zellulären Spezialisierungen sollen hier angeführt werden:
Beim Menschen entstehen aus einer "Flosse" durch den kontrollierten Untergang der Zellen in den Zwischenräumen die frei beweglichen Finger.
Bei einer zu starken Bestrahlung der Haut mit UV-Licht entstehen in der Oberfläche der Haut Zellen mit veränderter Erbinformation. Wenn die Zelle selbst nicht mehr ihr so geschädigtes Erbgut "reparieren" kann, leitet sie von sich aus, dem Überleben des Gesamtorganismus untergeordnet, den programmierten Zelltod ein und macht Platz für gesunde nachwachsende Zellen.

In der Tumorforschung hat dieser Vorgang vielfach die Denkrichtung von der Frage: "Warum wuchern tumoröse Zellen?" auf die Frage gelenkt: "Warum entkommen tumoröse Zellen der Kontrolle der konstanten Zellzahl durch Apoptose?". Ebenso haben viele Chemotherapiemedikamente bei bösartigen Erkrankungen nicht den vermuteten Effekt, die Tumorzellen zu "vergiften", sondern sie leiten die Apoptose ein. Auch für die in der Behandlung von Autoimmunerkrankungen gebräuchlichen Medikamente wie Cortison und immunsuppressive Substanzen wurde ein Wirkmechanismus in der gezielten Herbeiführung des Zelltodes aufgezeigt.

Ganz besonders aber haben sich Immunologen mit dem Vorgang der Apoptose und seiner Bedeutung für Autoimmunerkrankungen beschäftigt. Auch unser Immunsystem wird in seiner Aktivität durch Vorgänge wie Zellvermehrung bei Aktivierung und Apoptose bei unerwünschter Aktivierung kontrolliert. Die Immunzellen entstammen alle dem blutbildenden Knochenmark, wo sie ungerichtet aus einer Vielzahl von immer wieder neu zusammengewürfelten Bauplänen entstehen. Durch die Produktion von Immunzellen nach dem Zufallsprinzip ist es auch möglich, daß unser Knochenmark Zellen freisetzt, die körpereigene Strukturen als fremd erkennen.
Eine Reaktion solcher Zellen mit körpereigenen Strukturen unseres Organismus soll aber unter allen Umständen vermieden werden. Die Aufrechterhaltung der "Toleranz" (Duldung von körpereigenem Material) ist eine ungeheuer wichtige Aufgabe in der Kontrolle des Immunsystemes durch sich selbst, und die Apoptose ist dabei ein entscheidender Faktor. Ein Kontrollorgan für Immunzellen stellt der Thymus dar. Dort werden die aus dem Knochenmark freigesetzten sogenannten "naiven" T-Zellen (eine Sorte von Lymphozyten) sortiert. Den T-Zellen werden von einem besonderen Zellverband körpereigene Strukturen in Form von kleinen Brüchstücken "gezeigt". Wenn eine T-Zelle dort mit einer körpereigenen Struktur reagiert, wird daraufhin der programmierte Zelltod dieser "autoimmunen" Zelle eingeleitet, da diese Zelle in der Aufrechterhaltung der Toleranz unerwünscht ist. Nur nicht eigenreaktive sog. "geprägte" T-Zellen gelangen in die Zirkulation und in die Lymphorgane. Das Thymusorgan wird häufig aufgrund dieses Sortierungsvorganges von Immunzellen als "Grab für autoimmune T-Zellen" bezeichnet. Auch bei anderen Schritten der Selbstkontrolle des Immunsystemes ist der programmierte Zelltod in der Vermeidung einer Autoimmunreaktion beteiligt.
Bei allen Autoimmunerkrankungen, insbesondere beim SLE, wird der Durchbruch der Toleranz (Verlust der Duldung von körpereigenen Geweben) als entscheidender Faktor gesehen, so daß Apoptoseforschung fortan in vielen Labors zur Suche nach möglichen Ursachen betrieben wird.
Schon seit mehreren Jahrzehnten waren besondere Stämme von Versuchstieren bekannt, die spontan ein dem SLE-ähnliches Krankheitsbild mit Gelenkschwellungen, Hautveränderungen und Nierenbeteiligung entwickelten. Die Ursache für diese Erkrankung bei Mäusen war nicht bekannt, die Mäusestämme wurden aber häufig als Modellsystem für eine lupusartige Erkrankung benutzt. Im Jahre 1988 wurde aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum Heidelberg eine Signalstruktur auf Zelloberflächen von Immunzellen beschrieben, über die man ganz gezielt die Apoptose auslösen konnte. Als man daraufhin diese Struktur auf den Immunzellen der Versuchstiere suchte, fand man einen kompletten Defekt dieses Apoptose-auslösenden Proteins auf der Zelloberfläche (APO-1). Die dadurch ausgelöste Störung des Immunsystems hatte zur Folge, daß die Mäuse in ihren Kontrollorganen für Immunzellen nicht mehr autoimmune Zellen auslöschen können, die körpereigene Strukturen als fremd erkennen. In einzigartiger Weise konnte ein Autoimmunprozess durch einen bestimmten Defekt in der Immunregulation erklärt werden. Die daran arbeitenden Forschergruppen machten sich sofort daran, nun Patienten mit Autoimmunerkrankungen, insbesondere SLE, auf diesen Defekt hin zu untersuchen, leider aber ohne den erhofften bahnbrechenden Erfolg: Das Apoptoseoberflächensignal wird bei Patienten mit SLE korrekt verstanden und ausgeführt. Der Durchbruch der Toleranz hat beim SLE andere Gründe. Diese Ernüchterung wiederholte sich mehrfach als weitere Apoptose beeinflussende Strukturen entdeckt und auf ihre Bedeutung für den SLE überprüft wurden.
In den letzten Jahren erinnerte man sich häufiger an ein Laborphänomen, das früher als Test für den SLE galt: Das "alte" LE-Zellphänomen. In der Blutbahn von Patienten mit SLE finden sich zu 30% Zellen, die mehrere Zellbestandteile aufgenommen haben. Bei der Elektronenmikroskopie dieser Zellen zeigte sich, daß es sich um eine Freßzelle handelt, die von vielen apoptotischen Bläschen umgeben ist. Daraufhin machte man sich im Institut für klinische Immunologie der Universität Erlangen daran, Freßzellen aus dem Blut von Patienten mit SLE aufzureinigen und in Gewebekultur zu untersuchen. Wenn man diesen Freßzellen nun das apoptotische Material eigener Zellen in die Kultur hinzufügte, so konnte eine entscheidende Beobachtung gemacht werden: Normalspenderzellen verspeisen apoptotisches Material in kurzer Zeit vollständig ohne Auslösung einer Immunreaktion, wie es für apoptotisches Recyclingmaterial auch sinnvoll erscheint. Die SLE-Patientenzellen aber konnten ihr eigenes apoptotisches Material nicht schnell aufnehmen oder verdauen. Immunaktivierende Substanzen als Reaktion auf die verlängerte Anwesenheit dieses Materials wurden freigesetzt.
Es wird daraus gefolgert, daß SLE-Patienten einen Defekt in der Abräumung von apoptotischem Material haben. Liegengebliebenes apoptotisches Material aber stellt körpereigene Substanz in Form von Trümmern dar, die das Immunsystem jetzt anders erkennt als im Ganzen sonst. Dadurch, daß bei Gesunden dieses Material vor Ort und schnell entsorgt wird, führt es zu keiner Immunreaktion. Beim SLE aber könnte durch die Flut von körpereigenen Strukturen das Immunsystem derartig überfordert werden, daß es (möglicherweise in immunaktivierendem Kontext mit Virusinfekten, UV-Bestrahlung oder Chemikalien) zur Katastrophe einer Auoimmunreaktion kommt.
Diese Hypothese wurde in einem Aspekt an unserer Klinik überprüft: Wenn Patienten mit SLE apoptotisches Material nicht vor Ort entsorgen können, müßte es zu einer Anhäufung von apoptotischen Zellen im Blut der Patienten kommen. Diese Annahme wurde in einer Untersuchung anhand von weißen Blutkörperchen von 56 Patienten mit SLE bestätigt. Apoptotische Zellen werden im Blutfluß von Patienten mit SLE dreimal so häufig angetroffen wie bei Gesunden. Eine weitere Aufschlüsselung der Zellen ergab einen Hinweis für einen generellen Abräumdefekt ohne Berücksichtigung einer bestimmten Zellspezialisierung.
Es bleiben aber noch viele Fragen offen:
Führt der Abräumdefekt bei SLE zu einer Verschiebung des Gleichgewichtes des Immunsystems?
Wie ist der Einfluß der Therapie mit Cortison und Immunsuppressiva wie Azathioprin oder Cyclophosphamid auf den Bestand an apoptotischen Zellen? Haben auch Verwandte von SLE-Patienten diesen Abräumdefekt ?
Mit Hilfe einer halben MTA-Stelle, für die uns freundlicherweise durch die Lupus Erythematodes Selbsthilfegemeinschaft e.V. zunächst für ein Jahr finanzielle Unterstützung gewährt wird, hoffen wir, die Forschung auf dem Gebiet der Apoptose zu intensivieren und Hinweise für therapeutische Ansatzpunkte zu finden. Vielen Dank für die Mittel und das Forschungsinteresse an SLE, auch im Namen von Herrn Univ.-Prof. Dr. Matthias Schneider, der dieses Projekt an unserer Klinik engagiert unterstützt hat.

Dr. Andreas Perniok
Heinrich-Heine Universität Düsseldorf
Klinik für Nephrologie und Rheumatologie
Moorenstr. 5
40225 Düsseldorf

Aus Schmetterling 41 (März 1998) , S. 13- 16